Bei der terminalen Sterilisation von Arzneimitteln spielen zahlreiche Faktoren eine Rolle. Die Sterilisation ist umso wichtiger, je empfindlicher die Medikamente und ihre Primärpackmittel sind. Das gilt insbesondere für vorsterilisierte Spritzen. Um eine reibungslose Anwendung und genaue Dosierung zu gewährleisten, dürfen weder das Arzneimittel noch die Verpackung durch die thermische Behandlung verändert werden. Aufgrund der komplexen Wechselwirkung zwischen Medikament, Verpackungsmaterial und physikalischen Gesetzen ist die terminale Sterilisation von Fertigspritzen sowohl für das Produkt als auch für den Sterilisationsprozess sehr anspruchsvoll – und stellt pharmazeutische Hersteller immer wieder vor Herausforderungen. 

Die erste Herausforderung besteht in der Auswahl des geeigneten Sterilisationsprozesses. Während sich das Heißwasserberieselungsverfahren, das häufig für geschlossene Behältnisse über unterschiedliche Chargengrößen hinweg verwendet wird, bei einer gewünschten Trockenentladung nicht eignet, ist das Dampf-Luftgemisch-Verfahren für vorgefüllte Spritzen die erste Wahl. Dieses wurde Anfang der 1970er Jahre durch die heutige Syntegon-Tochter Schoeller-Bleckmann Medizintechnik (Sbm) entwickelt und ist seither fester Bestandteil des Portfolios.

Der Kern des Dampf-Luftgemisch-Verfahrens ist eine spezielle Mischung aus steril gefilterter Druckluft und Rein- beziehungsweise Reinstdampf. Dieser wird, während des gesamten Sterilisationszyklus über, mittels leistungsstarken Radialventilatoren und durch entsprechende Leitbleche, ausgerichtet beziehungsweise um das Sterilisationsgut zirkuliert. Die Dampf-Luftgemisch-Atmosphäre außerhalb des Behältnisses macht es möglich, einen Druckausgleich zwischen der inneren und äußeren Umgebung zu erzielen. Der Sterilisationszyklus wird grundlegend in mehrere Phasen unterteilt:

Besonderheit Stützdruck

Ein wesentlicher Bestandteil eines jeden Terminalsterilisationsprozesses ist die Möglichkeit, während der unterschiedlichen Phasen eine Drucküberlagerung, mittels steril gefilterter Druckluft, umzusetzen. Die Notwendigkeit des sogenannten Stützdruckes entsteht aufgrund der isochoren Zustandsänderung im Sterilisationsgut. Trotz der Wärmeausdehnung des Primärverpackungsmaterials verändert sich das Volumen des Behältnisses kaum. So wird Energie in Form von Temperatur hinzugefügt und der Druck im Inneren der Spritze steigt. Um die Integrität und die Formstabilität des Behältnisses gewährleisten zu können, muss ein entsprechender Stützdruck aufgebracht werden. Dieser lässt sich individuell einstellen, wodurch Deformationen, Behälterbruch und auch Stopfenbewegungen verhindert werden – eine der wichtigsten Herausforderungen bei der Terminalsterilisation vorgefüllter Spritzen.

Herausforderung Stopfenbewegung

Die terminale Sterilisation vorgefüllter Spritzen weist eine zusätzliche Besonderheit auf: Im Gegensatz zu Vials sind die eingesetzten Stopfen nicht mechanisch mit einer Aluminiumkappe fixiert. So führt eine nicht akkurat eingestellte Stützdruckregelung zu einer unkontrollierbaren Stopfenbewegung – und im schlimmsten Fall zum Integritätsverlust. Wird ein Stopfen nicht korrekt repositioniert oder verdreht er sich (was wiederum zu einem Dichtigkeitsverlust der Dichtringe führen kann) ist die Spritze nicht mehr steril. Generell gilt: Je kleiner die Luftblase in der Spritze, desto höher der Innendruck. Hier empfiehlt sich eine höhere Druckauslegung des Druckbehälters, um den Stützdruck auf das Produkt zu erhöhen. Zu den weiteren Faktoren, die eine Stopfenbewegung beeinflussen, gehören unter anderem die Stabilität der Spritze selbst, das Material, die Größe und Höhe des Stopfens, die Silikonisierungsrate der Stopfen und Spritzen sowie die Füllmenge. Sterilisationstests mit einer geringen Anzahl an Spritzen bieten die Möglichkeit, sämtliche Einflussfaktoren für eine bestimmte Kombination aus Produkt und Spritze zu betrachten. Dabei sollten die Spritzen permanent visuell aufgezeichnet und das Bildmaterial anschließend auf negative Einflussfaktoren untersucht werden.

Herausforderung Beladeschema

Ein passendes Beladeschema ist für die erfolgreiche Terminalsterilisation unerlässlich. Es gibt sowohl für die Ausrichtung der Spritzen als auch für ihre Platzierung verschiedene Möglichkeiten. Ob vereinzelt oder als Schüttgut, in Gitterkörben oder bereits in Blister oder Kartonagen verpackt – die Beladung des Sterilisators hängt stark von der jeweiligen Kundenphilosophie ab. Ausschlaggebend ist dabei vor allem die Geometrie der Spritzen. Manche Arzneimittelhersteller haben auch vorgefertigte Aufnahmen für die Beladung. Entsprechend sind die Rahmenbedingungen und Einschränkungen im, zunehmend automatisiert durchgeführten, Handling des jeweiligen Herstellers zu berücksichtigen. Bei aller verbleibenden Flexibilität steht eines bei der Definition des Beladeschemas im Vordergrund: Die Durchströmung mit dem Dampf-Luftgemisch muss gewährleistet und sämtliche Anforderungen an eine effiziente und sichere Sterilisation sowie die gewünschte Trocknung müssen erfüllt sein.

Sowohl die Rezepte für die Terminalsterilisation vorgefüllter Spritzen als auch die Konfiguration des Sterilisators sollten exakt an das spezifische Behältnis angepasst sein. Dafür sind genaue Kenntnisse des Sterilisationsprozesses Grundvoraussetzung. Gerade bei neuen Produkten beziehungsweise neuen Kombinationen aus Produkt und Spritze empfehlen sich Vorab-Tests. Hierfür hält die Syntegon Tochter Sbm hochflexible Forschungssterilisatoren für die Entwicklung von Rezepten und die Konfiguration der passenden Sterilisationsanlagen bereit.