ANLAGEN & KOMPONENTEN
Membrandosierpumpen für kritische Mischaufgaben
Produktionsanlagen zur Herstellung von Oligonukleotiden müssen sowohl mit brennbaren, toxischen Verbindungen umgehen können, als auch hygienischen Standards zur Wahrung der biologischen Integrität genügen. Sie müssen vor allem aber flexibel einsetzbar und aus Pilotanlagen heraus skalierbar sein, um idealerweise verschiedenste Medikamente synthetisieren und reinigen zu können.
LEWA GmbH
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Wirtschaftliche Produktion von Oligonukleotiden
In der Folge rückt die effiziente und sichere GMP-Herstellung von Oligonukleotiden mittels geeigneter Produktionsanlagen in den Fokus vieler spezialisierter Unternehmen. Ziel ist eine maximale Ausbeute bei gleichzeitig hoher Reinheit. Hersteller aktiver pharmazeutischer Wirkstoffe sehen sich daher mit der Aufgabe konfrontiert, die eigenen Produktionsprozesse immer wirtschaftlicher und robuster zu gestalten, sodass sie sich mit möglichst hoher Ausbeute in Synthese und nachgeschalteten Schritten vom Labor- beziehungsweise Pilotmaßstab in den industriellen GMP-Produktionsmaßstab skalieren lassen, ohne dabei Qualitätseinbußen zu unterliegen oder Wirtschaftlichkeitsaspekte zu vernachlässigen.
Einen wichtigen Schritt stellt in diesem Zuge die sogenannte Medienverdünnung für Oligonukleotid-Prozesse dar, bei der die Konzentrationen der synthetisierten Lösung angepasst werden. Höher konzentrierte Lagerlösungen werden kontinuierlich verdünnt, um die gewünschte Arbeitskonzentration zu erreichen. Dabei hängt die Wahl der jeweiligen Lösung von den nachgelagerten Schritten im weiteren Downstream-Prozess ab. Nach der eigentlichen chemischen Synthese, bei der die Nukleotide nacheinander zu einer wachsenden Kette hinzugefügt werden, durchlaufen die synthetisierten Produkte sogenannte Deschutz- und Aufreinigungsschritte, um unerwünschte Nebenprodukte zu entfernen. Eine begleitende Prozess- und Qualitätskontrolle, zum Beispiel in Form von Massenspektrometrie, stellt sicher, dass sich das Endprodukt im definierten Spezifikationsfenster befindet.
Kontinuierliche Durchflussregulation
Um der erhöhten Nachfrage durch eine Ausweitung der Produktionskapazitäten zu begegnen, müssen präzise und kontinuierlich arbeitende Inline-Verdünnungsanlagen bereitgestellt werden. Eine der größten Herausforderungen ist dabei das Aufrechterhalten einer konstant reproduzierbaren Qualität des jeweils benötigten Puffers innerhalb eines engen Fensters für zulässige Konzentrationsabweichungen. Dafür ist unter anderem eine kontinuierliche Kontrolle der Durchflussmengen sowie der daraus resultierenden Verdünnungsverhältnisse essenziell. Die Inline-Verdünnungsanlagen bestehen daher typischerweise aus mehreren Kanälen mit Ventilen, wobei jeder Kanal mit einer Mehrkopfmembranpumpe und einem Coriolis Durchflussmesser ausgestattet ist. Letztere messen den Massenstrom und halten die Fluidmenge mithilfe einer genauen Drehzahlregelung der Dosierpumpen konstant. Die im ausgangsseitigen Sammelstrang eingebauten Druckregelventile mit integrierter elektronisch geregelter pneumatischer Dämpfung halten den Mischstrom fluktuationsarm und nahezu konstant. Dies gilt auch hinsichtlich des Druckes: Schwankungen sind für die eingebauten Messketten unerwünscht und stören die Trennvorgänge in den Chromatografiesäulen. Zudem müssen Gasphasenanteile sowie jeglicher Temperatureintrag verhindert werden.
Nach Zusammenführung des Mischergebnisses in der Sammelleitung wird das Verhältnis mittels entsprechender Messtechnik analysiert, zum Beispiel über den pH-Wert und die elektrische Leitfähigkeit. Nach einer Programmierung der abgelegten Sollwerte in der übergeordneten Steuerung stehen diese als unterschiedliche Methoden zur Systemsteuerung zur Verfügung. Die aufgezeichneten Messwerte werden mit hoher Abtastrate ermittelt und laufend zentral ausgewertet. Dabei müssen die eingesetzten Pumpen korrosionsbeständig, hygienegerecht sowie robust für den Dauereinsatz ausgelegt sein. Detailliertes Wissen und langjährige Erfahrung beim hochgenauen Dosieren und Mischen konnte LEWA über Jahrzehnte im Bereich der Pumpenbereitstellung für die Prozesschromatografie großer OEMs nutzen. Seit einigen Jahren kommt dies nun auch der Konstruktion entsprechender Misch- und Dosieranlagen für Oligosynthese-Kunden zugute.
Präzise Ansteuerung und
kontinuierliche Überwachung
Hinsichtlich der Ansteuerung lassen sich bei Verwendung eines Servomotors sowie einer intelligenten Steuerung unterschiedliche kundenseitige Anforderungsprofile realisieren und der Stellbereich bis zu 1:200 erweitern. Dabei kann der Volumenstrom traditionell über die Hublänge und die Drehzahl des Pumpenmotors über die Frequenz eines Umrichters angepasst werden. Bei neueren Konzepten ist die Drehzahl eines lüfterlosen Synchronmotors beziehungsweise Permanentmagnet-Synchronmotors (PMSM) variabel und Arbeitspunkte lassen sich ohne manuelle Hubverstellung – und damit GMP-konform – exakt und reproduzierbar anfahren. Die Dosiergenauigkeit ist mit ± 1 Prozent sehr präzise. Zur Herstellung der Mischungen im chromatografischen Umfeld müssen die Volumenströme der einzelnen Pumpenstränge genau eingehalten werden. Hierfür werden sie über Coriolis Durchflussmesser ermittelt und über die Drehzahlregelung der Pumpen exakt auf die spezifizierten Sollwerte geregelt. Eine zusätzliche Online-Überwachung des pH-Werts und der elektrischen Leitfähigkeit sorgt für eine kontinuierliche Kontrolle der Prozessbedingungen.
Damit die spezifizierten Genauigkeiten über weite Stellbereiche eingehalten werden, müssen korrekte saugseitige Drücke (NPIPA) an den Pumpen sichergestellt werden. Die Abkürzung NPIP steht für „Net Positive Inlet Pressure“ und NPIPA für „Net Positive Inlet Pressure Available“; letzteres meint den tatsächlich zur Verfügung stehenden Druck. Der NPIP ist ähnlich dem bekannten NPSH. Letzterer definiert sich jedoch nur über die Höhe, wohingegen der NPIPA das Maß für den Pumpenvordruck ist, der an den Einlassventilen durch das System vorliegt. Der NPIP wird durch den statischen Druck vor der Pumpe bestimmt, zum Beispiel durch einen Behälter mit oder ohne Drucküberlagerung oder durch den Druck in einer Ringleitung. Ist der NPIP zu niedrig, kann es bei Unterschreitung des Dampfdruckes in den Pumpenköpfen zu Kavitation kommen. Wenn eine Membrandosierpumpe hingegen einen zu hohen Netto-Saugdruck aufweist, droht besonders bei geringen Dosiermengen bei Pumpen, die aufgrund von hygienegerechten Forderungen auf eingebaute Ventilfedern verzichten, ein übermäßiger und unkontrollierter Durchfluss, was Dosiergenauigkeit und Verdünnungsrate beeinträchtigen kann. Zur Kontrolle der pumpenspezifischen hydraulischen Gegebenheiten werden auf der Druckseite der Pumpen nach allen Einbauten mit Druckverlusten daher Druckregelventile (Halteventile) eingesetzt, die einen konstanten Gegendruck gewährleisten. Dies kann zugleich genutzt werden, um geringe Restpulsationen der Mehrfachpumpenköpfe auszugleichen und zu glätten. Ausgewählte Rohrleitungsstränge werden dazu mit hygienegerechten Druckregelventilen ausgestattet, die auch einen integrierten Dämpfer enthalten, um Druckschwankungen in der Anlage zu begegnen, was zur Stabilität der Produktion von Oligonukleotiden beiträgt.
Das Pflichtenheft der LEWA Membrandosierpumpen erfüllt alle Voraussetzungen für eine kontinuierliche Betriebsweise von Verdünnungssystemen in der industriellen GMP-Produktion von Oligonukleotiden:
- ein großer Stellbereich der Pumpensysteme für maximale Flexibilität
- präzise Arbeitsweise und Wiederholgenauigkeit der Dosierpumpen und damit Prozessstabilität
- Sicherheit für das Bedienpersonal durch hermetisch dichte Systeme
- Erfahrung in der Auslegung der hydraulischen Umgebung von oszillierenden Dosiermembranpumpen
- Robuster Systembetrieb zu Sicherstellung gleichbleibender Qualität, hoher Ausbeute und wirtschaftlicher Betriebsweise