Vollintegrierte Lösungen in HPAPI Projekten

OEL und OEB 

Doch nicht immer sind diese Grenzwerte schon bekannt. Beispielsweise in der Arzneimittelentwicklung oder bei personalisierter Medizin wird dies häufiger der Fall sein. Hier kann ein Wirkstoff ersatzweise über den OEB-Wert unternehmensintern klassifiziert werden. Diese Wirkstoff-Klassifizierung zieht dann ebenfalls regulatorisch definierte Anforderungen an die Anlagentechnik nach sich. Der OEB-Wert beschreibt die Toxizität des reinen Stoffs und wird meist auf einer Skala von 1 bis 5, mitunter auch von 1 bis 6 angegeben, wobei „5“ bzw. „6“ die höchste Toxizität bei inhalativer Exposition beschreibt. 

Der OEB-Wert wird noch in anderer, ergänzender Funktion eingesetzt, und zwar um die potenzielle Gesundheitsgefahr eines Wirkstoffs möglichst plakativ zu kommunizieren. So wird ein OEL-Grenzwert „1 bis 10µg“ nur Experten verdeutlichen, ob bzw. welche Gefahren im Umgang mit diesem Wirkstoff bestehen. Anders dagegen eine Klassifizierung „OEB 4“ auf einer Skala von 1 bis 5 beziehungsweise 6, was allgemeinverständlich eine bestimmte Gefahrenstufe signalisiert. Doch basiert die OEB-Klassifizierung des Wirkstoffs in diesem Fall auf den bekannten OEL-Grenzwerten. Vereinfachend wird im Folgenden ausschließlich von hochaktiven Wirkstoffen geschrieben. Gemeint sind damit hochaktive Wirkstoffe, die für Anlagenbediener toxisches Potenzial aufweisen.

Systemintegration bringt Sicherheit 

Die Produkteigenschaften sind nun bekannt – zurück zum Turnkey-Projekt und zur Konstruktionsphase: Bei Anlagen für hochaktive Wirkstoffe ist die konstruktive Systemintegration entscheidend. Das Fill-and-Finish, die Isolatortechnik sowie die Gefriertrocknung werden idealerweise als eine Funktionseinheit „gedacht“ und als ein ineinandergreifendes System entwickelt. Doch warum ist das so?

„Es dürfen in der Verarbeitungskette für hochaktive Wirkstoffe zu keinem Zeitpunkt Lücken entstehen“, unterstreicht Aster. Oft stellt sich dabei die Frage, wie eine konstruktive Änderung an einem Gewerk sich auf das andere Gewerk auswirkt: Also beispielsweise eine Änderung am Isolator die Füllmaschine oder die Beladeeinheit des Gefriertrockners beeinflussen wird und umgekehrt. Fragen wie diese erfordern eine übergreifende Perspektive. „In diesen Projekten führen wir unzählige Sicherheitsgespräche, um uns mit den anderen Gewerken abzustimmen“, ergänzt der Isolator-Experte. Ein Vorteil des Turnkey-Anbieters ist, dass Änderungen dieser Art rein konzeptionell bewertet werden. Überlegungen wie beispielsweise das Verlagern von Kosten oder Verantwortung auf die eine oder andere Seite treten im Turnkey-Projekt nicht auf. Auch die Tatsache, dass verschiedene sicherheitsrelevante Funktionen gewerkeübergreifend arbeiten, weist auf die Bedeutung der Systemintegration hin. 

Die Wash-down-Funktion, die sowohl das Transportsystem der Fill-and-Finish-Maschine als auch die Manipulationseinheit und die Return-Air-Ducts des Isolators mit WFI (Water for injection) reinigt und möglicherweise vorhandene Wirkstoffpartikel entfernt, ist ein Beispiel dafür. Ein gemeinsames Reinigungssystem für die Füll- und Verschließmaschine sowie den Isolator und gegebenenfalls auch für die Be- und Entladeeinheit des Gefriertrockners zu entwickeln, erfordert eine intensive Zusammenarbeit und Abstimmung unter den Gewerken. Grundlegendes dafür, beispielsweise Schnittstellen, werden im Folgenden noch genauer thematisiert.

Flexibel und sicher 

Komplexität entsteht insbesondere auch bei hochflexiblen Anlagen für HPAPIs. Thorsten Meiser berichtet: „Aktuell realisieren wir eine Anlage, bei der ein Gefriertrockner auf der linken Seite beladen werden kann, während auf der rechten Seite Behältnisse aus einem weiteren Gefriertrockner entladen und zum Capper transportiert werden. Sind beide Gefriertrockner aktiv, können weiterhin Liquids produziert werden, die dann sozusagen an den Gefriertrocknern vorbeifahren.“ Mehrere Produktpfade, wie in dieser Anlage, verviel¬fachen die sicherheitsrelevanten Fragestellungen in der Konzeption.

„Blickt man allein auf die entsprechenden Druckzonenkonzepte, die all diese Szenarien sicher abdecken, wird die Komplexität einer so flexiblen HPAPI-Anlage schon sehr deutlich“, ergänzt Meiser. Druckkaskaden sind allgemein ein zentrales Element des Bedienerschutzes an HPAPI-Anlagen. Diese reichen über den gesamten Isolator-geschützten Bereich der Linie. 

Zentral: Druckkaskaden 

In HPAPI-Anlagen sind die verschiedenen Anlagensegmente über „Mouseholes“ miteinander verbunden. Dadurch lassen sich in den einzelnen Anlagenzonen Druckverhältnisse (Über- oder Unterdruck) gezielt aufbauen. Auf diese Weise werden die Aerosole, die Wirkstoffpartikel enthalten, zunächst im Bereich des Füllsystems „isoliert“, also nicht in sich anschließende Anlagenzonen weitertransportiert. In den nachfolgenden Anlagenzonen hingegen werden potenziell vorhandene Wirkstoffpartikel mittels Druckkaskaden zur Außenwaschmaschine „geleitet“, wo sie von den Behältnissen abgereinigt werden. Gleichzeitig sind die Drücke in den Anlagenzonen auf den Raumdruck abzustimmen. Daraus ergibt sich der Schutz des Arzneimittels im Isolator vor „Fremdpartikeln“, die sich im Reinraum befinden. Die aufeinander abgestimmten Druckkaskaden dienen folglich dem Schutz sowohl des aseptischen Produkts als auch der Anlagenbediener. 

Naheliegenderweise erfordert ein Druckzonenkonzept eine übergreifende Abstimmung zwischen Isolator, Fill-and-Finish sowie gegebenenfalls der Gefriertrocknung mit Be- und Entladung – nicht nur, aber insbesondere bei hochflexiblen Anlagenlayouts. Werden diese innerhalb eines Unternehmens realisiert und verantwortet, reduziere das wiederum die Komplexität in der Lösung, verdeutlicht Meiser. 

Schnittstellen abstimmen 

„Die Integrität der Anlage ist das A und O bei der Verarbeitung hochaktiver Wirkstoffe“, betont Thorsten Meiser. „Dabei ist die gegenseitige Prozess- und Schnittstellenintegration ein zentraler Punkt“, ergänzt Meiser. Umso komplexer die Anlagen sind, umso mehr Schnittstellen werden zwischen den Gewerken entstehen. „Als Turnkey-Hersteller haben wir hier sehr viele Schnittstellen bereits aufeinander abgestimmt, sozusagen projektunabhängig standardisiert", sagt Meiser. Das umfasst mechanische, elektronische und Software-Schnittstellen, einschließlich der SCADA-Systeme. Das Ziel, nahtlose Prozesse in der Anlage zu erzielen, ist damit weiter vereinfacht. 

In Hinblick auf Schnittstellen sind zudem Havariekonzepte und Sicherheitsschaltkreise im HPAPI-Projekt zu betrachten. Diese definieren, wie eine Anlage reagiert, sobald Prozesse nicht mehr planmäßig verlaufen. Ob Notaus oder ein auslaufendes Produkt, ein kontrollierter Maschinenstillstand erfordert exakte Regelungen für viele Komponenten in der gesamten Anlage. Beispielsweise müssen hierfür Ventilstellungen übergreifend in allen Anlagenteilen definiert und entsprechend programmiert sein.

Erweiterte Szenarien spielt Optima mit Kunden zudem in HAZOP-Studien (Hazard and Operability) durch. Dabei wird untersucht, wie sich sicherheitsrelevante Situationen an der Anlage oder im Umfeld auf die Sicherheit auswirken könnten und wie darauf zu reagieren ist. Das betrifft die Anlage selbst, Leitlinien für das Personal sowie die Gebäudeinfrastruktur, beispielsweise Schleusen.

iFAT und Qualifizierung bereits inhouse für das Gesamtsystem  

In der Realisierungsphase kommt eine weitere Besonderheit des Turnkey-Konzepts zum Tragen: Turnkey-Anlagen werden bei Optima in einem von inzwischen drei CSPE-Centern in Schwäbisch Hall vollständig mit Isolatoren aufgebaut, umfassend getestet und qualifiziert (CSPE: Comprehensive Scientific Process Engineering). Zudem werden die spezifischen Be- und Entladesysteme der Gefriertrocknungsanlagen mitintegriert, sofern diese Teil des Projekts sind. Turnkey-Anlagen werden somit noch vor Auslieferung in betriebsbereitem Zustand in allen Funktionen – einschließlich einer Vorzyklusentwicklung – umfassend durchgeprüft. Aufgrund des Anlagen- und Prozessumfangs wird dies von Optima integrated Factory Acceptance Test, kurz „iFAT“, genannt. 

Auch die Anlagendichtigkeit ist beim Verarbeiten von hochaktiven Wirkstoffen ein wichtiger Punkt. Matthias Aster dazu: „Häufig realisieren wir bei den Wirkstoffklassen 5 bzw. 6 eine Leakrate von nur einem Prozent, wenn Kunden das wünschen. Im Standard gelten hier drei Prozent. Entscheidend ist, dass dieser Wert dauerhaft erzielt wird, um später Fehlermeldungen und Produktionsunterbrechungen zu verhindern. Das setzt einerseits solides Handwerk voraus, andererseits trägt die vereinfachte Schnittstellenabstimmung dazu bei“, unterstreicht Aster. Die Leakrate ist ebenfalls Teil des iFAT-Prüfprogramms.

Nutzen die Kunden das Qualifizierungspaket (IQ und OQ) von Optima, müssen später, nach der Anlageninstallation im Reinraum des Kunden, lediglich diejenigen Schnittstellen erneut getestet und qualifiziert werden, die für den Transport der Anlage getrennt wurden. „Leveraging“ nennt sich diese Vorgehensweise. Hier übernimmt der Kunde in der Regel auch die von Optima erstellten Dokumente als Basis und ergänzt spezifisch. Alle Dokumente sind einheitlich aufgebaut und können zur Validierung des Herstellungsprozesses bei den Behörden hinzugezogen werden. Diese Vorgehensweise spart, gerade auch im HPAPI-Projekt, Zeit.

Weniger Aufwand, stringente Risikominimierung  

Perspektivenwechsel – setzen wir nun die „Kunden¬brille“ auf: Die genannten Vorteile erzielen auf Kunden¬seite weitere positive Effekte, die eine genauere Betrachtung verdienen. Zunächst reduziert sich der Aufwand auf Kundenseite. Mit der Turnkey-Vorgehensweise entfallen dort das Abstimmen und Koordinieren der verschiedenen Gewerke. Wird dagegen ein HPAPI-Projekt ohne Turnkey-Projektmanagement durchgeführt, verlagert sich die zentrale Projektkoordination hin zum Kunden und späteren Anlagenbetreiber. Dann müssen bis zu drei Vertragsparteien vom Kunden koordiniert werden. Bis hin zur technischen Projektleitung wird sich diese Koordinierungsaufgabe „ausdehnen“, sobald konzeptionelle Entscheidungen bei der Anlagentechnik zu treffen sind. Neben dem höheren Zeitaufwand setzt dies umfassendes, fundiertes Technik-Know-how beim Auftraggeber voraus. Im Turnkey-Projekt haben Kunden dagegen einen zentralen Ansprechpartner. Dieser übernimmt das Projektmanagement bis hin zur technischen Leitung – und nicht zuletzt auch die Gesamtverantwortung. 

Wie dargestellt, zeichnet sich das Turnkey-Konzept aus durch bereits definierte Schnittstellen, durch umfassende Simulationen, durch die funktionale „Fusion“ aller Gewerke zum Gesamtsystem sowie durch Inhouse-Tests des Gesamtsystems (iFAT) noch vor Auslieferung. Die hohe Komplexität von HPAPI-Projekten wird damit gemanagt und beherrscht. Daraus ergibt sich für die Kundenseite ein weiterer entscheidender Punkt: Es werden Risiken minimiert. 

Was diese Risikominimierung im HPAPI-Projekt konkret beinhaltet, könnten sich Interessenten fragen. Thorsten Meiser dazu: „Die Wahrscheinlichkeit, dass in einem späten Stadium viel Zeit-, Personal- und Kostenaufwand für Fehlerkorrekturen entstehen, ist im Turnkey-Projekt damit deutlich reduziert“. Positiv ausgedrückt: Beim Kunden wird eine Gesamtanlage, die hochkomplex sein kann, installiert, die vor Auslieferung bereits gesamtheitlich getestet wurde. Im Vergleich zum Einzel-FAT von Komponenten ist das ein großer und entscheidender Schritt. Denn hier wird sich erst nach der Installation beim Kunden zeigen, wie letztlich Gewerke und Funktionen miteinander harmonieren.

Der Anteil an Projekten für hochaktive Wirkstoffe nimmt bei Optima seit einigen Jahren überdurchschnittlich zu. Zunehmend häufig werde in High-Potent-Projekten auch die Gefriertrocknung als Teil des Gesamtprozesses eingesetzt, berichtet Rosenbaum. Das hat wiederum zur Folge, dass Optima nahezu jede denkbare Anlagenkonstellation bereits realisiert hat. Das Spektrum reicht hier von R&D-Anlagen mit Isolator und angeschlossener Gefriertrocknung bis hin zu Hochleistungsanlagen mit bis zu sechs angeschlossenen Gefriertrocknern. 

Vorteile, die sich daraus ergeben, erläutert Matthias Aster: „Heute verfügen wir über ein ganzes Portfolio an sehr unterschiedlichen Maschinenkonzepten aus vielen Projekten. Neue Projekte sind oft ähnlich zu einem Vorgängerprojekt, doch zumindest in Details auch wieder ganz anders. Anlagendesigns spiegeln diese unterschiedlichen Bedürfnisse wider, wie sie nicht nur beispielsweise CDMOs und pharmazeutische Unternehmen aufweisen. Dieser Background und unser Erfahrungsschatz fließen in jedes neue Projekt ein.“ Nicht zuletzt sind es auch diese langjährigen Erfahrungen, die zur umfassenden Risikominimierung im HPAPI-Projekt mit Optima beitragen.